张小玲 陈真云综述 盛修贵审校

作者单位:250117山东省肿瘤医院妇瘤科

关键词:阴道外阴;黑色素瘤;诊断;治疗;预后

中图分类号:R737.35 文献标识码:B

文章编号:1001-5930(2006)01-0110-03

女性生殖器官恶性黑色素瘤(恶黑)的发病率较低,占女性

生殖系统恶性肿瘤的1%~3%[1],其中外阴黑色素瘤在女性生

殖器黑色素瘤中居首位,占外阴恶性肿瘤的2%~10%,其次为

阴道黑色素瘤,约占女性阴道恶性肿瘤的3%[2]。现就外阴及

阴道恶黑的发病、诊断、治疗及预后作一综述。

1 发病相关因素

恶黑是起源于神经嵴的弥散神经内分泌细胞(aminepre-

cursoruptakeanddecarboxylation,APUD)的恶性肿瘤,通常好

发于皮肤,原发于外阴阴道者少见。外阴恶黑好发于小阴唇、阴

蒂部,易向尿道和阴道表浅部位扩散。阴道恶黑好发于阴道下

1/3前壁。女性生殖器恶黑的病因及发病机制尚不清楚,目前

认为与下列因素有关。

1.1 恶黑发生的危险因素(按危险性高低排列)

①已变化或变化中的色痣(指颜色、大小及边缘等);②成年

人;③大的或不规则的含色素病变—包括结构不良的色痣和

(或)家族黑色素瘤及斑状病变;④胎生色痣;⑤白种人;⑥皮肤

黑色素瘤史;⑦直系亲属黑色素瘤史;⑧免疫抑制;⑨对阳光过

敏;⑩过度阳光曝晒。

1.2 恶黑发生的细胞遗传学改变

Micci等[3]报道外阴恶黑3例、阴道恶黑1例,其细胞内均

有不同的染色体失常,尤其是1号染色体p12~q41,从而使恶

黑细胞表现出非常复杂的核型。主要表现为染色体臂3q,5p,

8q,9q和19q的基因获得和11q的基因缺失;在11q13-23,2q22-

35和19q13中有断点簇,着丝粒及其相连的染色体3,8,9,13,

14,22中也存在该现象。

1.3 恶黑发生的病毒学因素

最近有报道认为恶黑的发生可能和人乳头瘤病毒感染有

关。Rohwedder等[4]报道外阴恶黑2例,用PCR技术在恶性黑

色素瘤组织及其周围的皮肤中均检测到有多种类型的HPV

DNA表达,包括HPV16及其它HPV亚型(alb-1,alb-2,alb-7,

和alb-10)。这些发现表明人乳头瘤病毒对恶黑的发生有一定

影响,病毒DNA通过直接感染黑色素细胞和宿主细胞基因组

融合,或是作为自由基的协同因子通过长期炎性刺激使外阴细

胞发生异型性改变。

2 诊断

主要根据临床特征、组织病理学检查及免疫组织化学染色

来判断。

2.1 临床特征

外阴恶黑的主要表现是外阴肿物、外阴瘙痒,阴道恶黑的主

要表现是阴道流血、阴道流液及阴道肿块。美国癌症协会将恶

黑的早期征象归结为ABCD4个特征:①不对称病变(asymme-

try);②边缘不规则(borderirregularity);③颜色多样(colorva-

riety);④直径增大(diameterenlarging)。这些特征可为临床早

期诊断提供依据,但确诊还需要组织病理学检查。

2.2 组织病理学检查以前认为在病灶上作活组织检查会使肿

瘤迅速扩散,活检时禁忌在瘤组织上直接切取,以免加速瘤细胞

的扩散,建议在充分手术准备下,对可疑者行病灶局部切除,切

口距病灶边缘2~3mm,快速病理确诊后再行扩大手术。但近

年大样本对照研究结果表明,活检并不增加患者的复发率及死

亡率,也不影响患者的预后[5]。有些患者易出现转移是肿瘤本

身的生物学特征所致,并非活检影响。

黑色素瘤细胞类型多样,主要由上皮细胞、痣细胞和梭状细

胞组成,因而易误诊为鳞癌、腺癌甚至肉瘤,另有6%~10%的

患者少色素或无色素,此类患者更易误诊。当组织病理学诊断

困难时需要免疫组织化学染色协助诊断。

2.3 免疫组织化学染色特点

免疫组化染色有意义的指标主要有HMB-45,S-100,

MART-1。Gupta等[6]对26例阴道恶黑分析结果:S-100强阳

性者25例(96%),HMB-45强阳性者16例(62%),MART-1强

阳性者20例(77%),有21例(81%)表达酪氨酸酶,20例表达

小眼畸形转录因子。S-100是这类肿瘤最敏感的标志物,HMB-

45有23%的阴性率,当S-100阴性或局部阳性时酪氨酸酶和

MART-1尤为重要。

2.4 分期

临床分期:外阴阴道恶黑临床分期沿用FIGO推荐的外阴

阴道癌分期,其中0期不列入浸润癌治疗效果统计。

镜下分期:黑色素瘤有多种分期方法,包括Breslow、

Chung、Clark等分期方法,Breslow’s肿瘤厚度评价已证实对预

后有意义。Breslow镜下分期标准:≤0.75mm;0.75~1.5

mm;1.51~3.0mm;3.0mm。

3 治疗及预后

本病的治疗方法包括手术治疗、化学药物治疗、免疫治疗及

放射治疗等。

3.1 手术治疗

手术是最主要最有效的治疗手段。目前,手术治疗争议的

焦点仍然是外阴局部手术范围和区域淋巴结切除的问题。过去

认为,外阴恶黑的标准术式为外阴广泛性切除加双侧腹股沟淋巴结清扫术。

Trimble等总结了78例外阴黑色素瘤病例,59

例行广泛性外阴切除术,10例行阴道部分切除术,9例行局部广

泛性切除术,其中56例同时行双侧腹股沟淋巴结切除,平均生

存时间63个月。根据肿瘤厚度评价10年生存率分别为:≤

0.75mm,48%;0.75~1.5mm,68%;1.51~3.0mm,44%;

3.0mm,22%。Cox回归分析结果表明患者的预后和肿瘤厚度

及有无腹股沟淋巴结转移等因素有关(P均0.001),腹股沟淋

巴结转移率和肿瘤浸润深度成正比,而外阴广泛性切除并不能

改善预后,因此作者认为外阴恶黑可行外阴局部广泛性切除,对

于有深度浸润者应同时行双侧腹股沟淋巴结切除。

Verschraegen等[8]报道了51例行广泛外阴切除加双侧腹

股沟淋巴结清扫的外阴黑色素瘤患者,单侧腹股沟淋巴结转移

者8例,双侧腹股沟淋巴结转移者3例,术后复发者32例,平均

生存时间为41个月,也表明扩大外阴切除范围不能提高生存

率。原因可能是恶黑早期远处转移发生率较高,对机体创伤大

的广泛性切除术促进了这一过程,并且早期的血行播撒无有效

的临床和病理检测方法。臧荣余等[9]认为,对早期(Ⅰ、Ⅱ期)外

阴恶黑,可行外阴局部广泛切除术,切缘距肿瘤边缘3cm以上;

对晚期患者则强调综合治疗,扩大手术范围并不能改善预后。

Raspagliesi等[10]对40例外阴恶性黑色素瘤患者的预后因

素分析结果表明,淋巴结状态(P=0.002)和阳性淋巴结数目

(P=0.00003)和生存期密切相关,因此作者认为可根据区域淋

巴结状况确定淋巴结切除范围。近来诸多研究者认为可以根据

前哨淋巴结检测结果确定手术范围,deHullu等[11]对33例外

阴恶黑前哨淋巴结研究结果表明前哨淋巴结检测对指导手术切

除范围有临床意义,可使患者避免不必要的扩大手术的损伤,减

少并发症,但作者也发现据此来缩小手术范围有可能增加局部

复发,尤其是肿瘤厚度4mm的患者。因此前哨淋巴结技术

其安全性还需要进一步临床实践验证[12]。

阴道恶黑亦首选手术治疗,但行广泛性切除还是肿瘤局部

广泛性切除,目前亦有争议。多数学者认为应首选局部广泛切

除(安全边缘距病变部位1~2cm)或部分阴道切除。Miner

等[13]总结35例原发性阴道恶性黑色素瘤病例,首选手术治疗

者24例,12例行包括切除盆腔脏器的广泛性切除术,10例行广

泛性切除术,2例接受全阴道切除术,首选放射治疗者11例。

行手术治疗者平均生存时间为25个月,行非手术治疗者平均生

存时间为13个月,两者有显著性差异(P0.039),表明手术可

有效延长患者生存期。应晔等[14]对26例原发性阴道恶黑进行

临床分析,行手术治疗者23例,平均生存时间为21.2个月,行

非手术治疗者3例,平均生存时间为10.5个月,两者差异有显

著性(P0.05);行局部广泛切除者6例,平均生存时间为23.2

个月,行广泛性切除者17例,平均生存时间为17.6个月,差异

无显著性(P0.05),该研究作者认为手术可延长患者生存期,

但广泛性切除术的疗效并不比局部广泛切除好。Disaia[15]认

为,位于阴道下段恶黑的治疗可参考外阴恶黑,而阴道上段的恶

黑则需要更广泛的手术,要求行部分或全阴道切除,必要时行

前、后或全盆腔脏器清除术。但总的看来最佳术式的选择仍有待研究。

3.2 化学药物治疗(化疗)和生物治疗

由于恶黑是1种高度恶性、易转移的肿瘤,因此全身化疗和

生物治疗是必要的。但恶黑对化学药物的敏感性较差,目前认

为有效的药物有氮烯咪胺(DTIC)、阿霉素(ADM)、异环磷酰胺

(IFO)、长春新碱(VCR)、顺铂(DDP)、环己亚硝脲、放线菌素

D等。常规使用的方案有DVP方案(氮烯咪胺、长春新碱、顺

铂),CPD(环己亚硝脲、甲基苄肼、放线菌素D)等。Bajetta

等[16]报道51例有远处转移的黑色素瘤患者26例行DVP方案

治疗,25例行DTIC单药治疗,DVP组中3例获得完全缓解,2

例部分缓解,5例病情稳定,DTIC组中2例部分缓解,4例病情

稳定。Chiarion等[17]对60例晚期黑色素瘤患者进行分析,随

机分为两组,一组行DBDT方案(氮烯咪胺+双氯乙基亚硝脲

+三苯氧胺+顺铂)治疗,总缓解率为26%,完全缓解率为

2.5%,另一组仅行DTIC治疗,总反应率为5%,完全反应率为

0。总之,联合化疗比单药化疗效果要好,而最有效的联合化疗

方案仍在探索中。

近年来,恶黑的生物治疗取得了一定进展,其中免疫疗法是

1种有希望的治疗措施,已证实IL-2有较好的效果,高剂量的

IL-2可取得33%的有效率,11%可获得完全缓解[18],另外还有

IL-6、IL-10和IFN等,联合应用免疫效应细胞,如肿瘤浸润淋

巴细胞(TIL)、LAK细胞、CIK细胞均可以明显提高生物治疗

的疗效。也有人主张大剂量的IFN及IL-2局部应用,值得进

一步研究。Ben-Hur等[19]发现患者血清中含有1种自身可溶

性肿瘤相关抗原(sTAA),不仅可以预防化疗引起的毒性副反

应、改善患者的一般状况,同时还有治疗效应。

研究表明,化疗药物与生物反应调节剂联合应用具有协同

作用[20]。Grimm等[21]比较DVP方案(顺铂+长春新碱+氮烯

咪胺)与DVP+Bio(顺铂+长春新碱+氮烯咪胺+IL-2、INF-

а2b)方案治疗恶黑,观察到DVP+Bio组患者中9例有6例有

生物学效应反应,DVP组则无此现象。Harting等[22]报道11

例行化疗+生物治疗的外阴阴道恶黑病例,8例行顺铂+长春

新碱+氮烯咪胺+IFN+IL-2方案,1例行顺铂+长春新碱+

氮烯咪胺+IFN方案,1例行顺铂+氮烯咪胺+IFN方案,1例

行顺铂+长春新碱+氮烯咪胺+三苯氧胺+IFN+IL-2,平均

生存时间为10个月,4例获得部分缓解。

目前,关于恶黑的基因治疗研究已进入早期临床试验阶段,

主要是自杀基因-胸腺激酶基因的研究已取得了初步疗效,其

结果令人鼓舞。

3.3 放射治疗(放疗)

恶黑以前被认为是1种对放射抗拒的肿瘤,这可能是因为

①恶黑含乏氧细胞多;②恶黑细胞的存活曲线有一宽大的肩区,

对辐射损伤修复能力强,故恶黑对常规分割照射效果差(分次剂

量200cGy)。Moodley等[23]报道,对原发或复发阴道恶黑采用

单次大剂量少分割放疗(400cGy/次)可观察到肿瘤消失或缩

小。放疗需采用体外照射和后装治疗相结合。由于外阴恶黑的

转移主要是经过淋巴途径,所以保证外阴阴道及其周围淋巴

引流区即腹股沟淋巴结区的放射剂量极为重要。

本病治疗失败的主要原因是复发和转移,目前多数学者主

张采用手术、化疗、放疗和生物治疗的综合疗法来提高疗效。

3.4 预后

女性生殖器官恶性黑色素瘤的预后较差,比皮肤恶黑的预

后差。外阴恶黑各期总的5年存活率约为47%[24],阴道恶黑约

为5%~25%[25]。诊断延误是影响其预后最常见的因素,肿瘤

厚度及肿瘤大小是影响预后的最重要因素,另外还和脉管瘤栓、

肿瘤细胞核分裂相以及治疗措施是否合理、规范等因素有关。

外阴阴道恶黑恶性程度高,易出现复发和转移,早发现、早

治疗是治疗成功的关键。治疗应采用以手术治疗为主,辅以化

疗、放疗、生物治疗、基因治疗等的综合疗法,最佳治疗方案的选

择还需要更多的临床病例总结积累经验。